Министерство здравоохранения Российской Федерации
Государственный стандарт качества лекарственного средства
Опубликовано 19.03.2014

Артикаина гидрохлорид  - фармакопейная статья

Артикаина гидрохлорид - фармакопейная статья

Категория: Фармацевтические субстанции

Артикаина гидрохлорид ФС 42-
Взамен ст. ГФ XII, часть 1, ФС 42-0217-07

Метилового эфира 4-метил-[[2-(пропиламино)пропионил] амино]тиофен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид

Артикаина Формула

C13H10N2O3S . HCl М.м. 320,84

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % C13H10N2O3S . HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или белый с желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, легко растворим или растворим в спирте 96 %, мало растворим в ацетоне.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра артикаина гидрохлорида (Приложение 1).

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,002 % раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 200 до 350 нм должен иметь максимум при 272 нм и минимум при 230 нм.

Субстанция дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления. От 167 до 172 ºС (начало разложения, метод 1а).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном ВY6 .

рН. От 4,1 до 5,1 (4 % раствор).

Посторонние примеси. Определение проводят одним из методов.

Метод ТСХ.

Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 4,8 мл метанола, прибавляют 0,2 мл диэтиламина и перемешивают.

Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора разбавляют метанолом до 100 мл.

Раствор для проверки пригодности системы. К 0,02 г субстанции прибавляют 0,1 мл уксусного ангидрида, выдерживают 30 мин, прибавляют
1,7 мл метанола, 0,2 мл диэтиламина и перемешивают до полного растворения.

Подготовка пластинки. Пластинку со слоем силикагеля 60 F254 помещают в камеру с метанолом и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе, а затем при температуре 100 – 105 ºС в течение 15 мин.

На линию старта подготовленной пластинки со слоем силикагеля
60 F254 наносят 5 мкл (50 мкг) испытуемого раствора, 10 мкл (0,5 мкг), 5 мкл (0,25 мкг) раствора сравнения и 5 мкл раствора для проверки пригодности системы. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью хлороформ — метанол (40:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы пройдет 3/4 пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 5 мин и просматривают в УФ свете при 254 нм.

Суммарное содержание примесей, оцененное по совокупности величины и интенсивности поглощения их пятен на хроматограмме испытуемого раствора в сравнении с пятнами на хроматограммах раствора сравнения, не должно превышать 1 %.

Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора для проверки пригодности системы обнаруживается не менее двух пятен, отличающихся по величинам Rf от пятна на хроматограммах раствора сравнения, и на хроматограмме раствора сравнения (0,25 мкг) четко видно пятно.

Метод ВЭЖХ.

0,01 М раствор натрия гептилсульфоната с рН 2,0. 2,02 г натрия гептилсульфоната и 4,08 г калия фосфата однозамещенного, растворяют в
900 мл воды, доводят рН раствора ортофосфорной кислотой до 2,0 и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 10 мл подвижной фазы (ПФ).

Раствор примесей. 0,01 г стандарта примеси А артикаина («ацетамидоартикаин» – метил 3-[[2-(пропиламино)ацетил]амино]-4-метил-тиофен-2-карбоксилат) и 0,005 г стандарта примеси Е артикаина («изопропилартикаин» – метил-4-метил-3-[[(2RS)-2-[(1-метилэтил)амино]пропионил]амино] тиофен-2-карбоксилат) растворяют в 100 мл ПФ.

Раствор для проверки пригодности системы. 10 мг субстанции растворяют в 10 мл ПФ, прибавляют 0,2 мл раствора примесей и перемешивают.

Раствор сравнения А. 1 мл испытуемого раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор сравнения Б. 1 мл раствора примесей переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Хроматографические условия

Колонка — 15 × 0,39 см с октадецилсилил силикагелем (С18), 5 мкм;
ПФ — ацетонитрил – 0,01 М раствор натрия гептилсульфоната с рН 2,0 (25:750);
Температура — 45 ºС
Скорость потока — 1,0 мл/мин;
Детектор — спектрофотометрический, 276 нм.
Объем пробы — 10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Время удерживания пика артикаина около 9,3 мин. Относительное время удерживания пика примеси А около 0,8, пика примеси Е около 0,86. Разрешение (R) между пиками примеси А и примеси Е должно быть не менее 1,2.

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 5 раз превышать время удерживания основного пика.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси А должна быть не более площади пика примеси А на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2 %); площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %); суммарная площадь пиков любых других примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5 %). Не учитывают пики, площадь которых менее половины площади пика на хроматограмме раствора сравнения А.

Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола. Не более 0,1 %. Определение проводят из около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г субстанции должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,002 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители»

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,7 ЕЭ на 1 мг субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 40 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 30 раз.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. К около 0,2 г (точная навеска) субстанции прибавляют 10 мл уксусной кислоты ледяной и 4 мл раствора ртути окисной ацетата, перемешивают до растворения навески, прибавляют 0,09 мл 0,1 % раствора кристаллического фиолетового и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. В конце титрования (при первом изменении цвета индикатора) прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и продолжают титрование до появления голубовато-зеленого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 32,08 мг C13H10N2O3S . HCl.

Хранение. В защищенном от света месте.