Подход к излечению такого сложного заболевания, как рак, уже сейчас может основываться на анализе взаимодействия различных белков и генов, которые объединяются между собой в сложные сети. Активация различных белков, входящих в такие сети, заставляет клетку бесконтрольно делиться и метастазировать, то есть превращаться из нормальной в раковую.
1. Разновидность противоопухолевых препаратов
По характеру воздействия противоопухолевые препараты могут быть отнесены к четырем классам.
Первый — это моноклональные антитела (мабы, monoclonal antibodies), то есть белковые молекулы или комплексы белковых молекул, которые вырабатываются иммунной системой в ответ на какие-то антигены-онкогены. Такие моноклональные антитела связываются с онкогенами и подавляют их активность.
Разновидностью таких моноклональных антител являются так называемые киллерные моноклональные антитела, или киллермабы, которые представляют собой комплексы из цитостатического агента, который убивает клетку, и антитела, обладающего повышенным сродством (аффинностью) к данному антигену.
Если моноклональные антитела являются макромолекулами, то другой класс таргетных противоопухолевых препаратов — нибы, или ингибиторы киназ — являются низкомолекулярными соединениями. Как правило, эти соединения понижают активность каких-то конкретных онкогенов, влияющих на формирование сигнала в клетке, заставляющего клетку бесконтрольно делиться.
Четвертым классом таргетных препаратов в онкологии являются, наоборот, не ингибиторы, а активаторы, но уже не онкогенных, а онкосупрессирующих (подавляющих) сигнальных путей, вызывающих, например, некроз, апоптоз или дифференцировку клетки. К таким препаратам относятся различные стимуляторы некроза, апоптоза или дифференцировки.
2. Особенность таргетных препаратов
Все эти препараты называются таргетными, или целевыми, потому что они воздействуют избирательно на какой-то из неправильно экспрессированных, повышено экспрессированных или неправильно устроенных, то есть мутированных, онкогенов.
Такие препараты обычно назначаются в клинической практике методом иммуногистохимического исследования биоптата опухоли. В ходе иммуногистохимического исследования берут из опухоли образец злокачественной ткани и потом определяют с помощью соответствующего антитела уровень экспрессии какого-нибудь ключевого онкогена.
3. Типы рака груди
Одним из первых и самых дорогих таргетных противоопухолевых препаратов — Герцептин, или Трастузумаб — появился в самом конце XX века, был произведен фирмой Roche и предназначался для лечения особой формы рака груди.
Ученые еще в прошлом веке выделили два типа гормонально зависимых рака груди: эстрогензависимый и прогестеронзависимый. Третий же тип, наиболее злокачественный, обозначался сначала врачами как «ни тот ни другой». Потом оказалось, что за развитие этого третьего типа рака груди ответственен так называемый херегулиновый, или неврегулиновый рецептор, врачи его называют HER2/neu, у биологов он известен под международным названием ErbB-2. Он является родственником рецептора эпидермального фактора роста клеток, но в норме определяет рост именно нервной ткани. В HER2-зависимом раке груди является патологически экспрессированным, постоянно сигналит, что заставляет клетку делиться.
4. Как было получено первое таргетное лекарство
Первый препарат Трастузумаб был весьма дорог и непрост в производстве Связано это с тем, что вырабатывался этот препарат эмбриональными клетками мышонка, который был сконструирован методами генетической инженерии так, чтобы не содержать лишних антигенов для человека. Он был как бы искусственно гуманизирован, то есть самые непохожие на человека гены из него были удалены и заменены человеческими. На второй неделе эмбрионального развития этот эмбрион производил моноклональные антитела против HER2-зависимого рака груди.
В результате этого технология была очень дорогой, лекарство стоило примерно как квартира в Москве, а эффективность даже при назначении по показаниям, выявляемым в ходе иммуногистохимического исследования, была весьма низка, не более 30%.
5. Перспективы таргетной медицины
Разумеется, Герцептин, или Трастузумаб, — это уже достаточно старый препарат с более чем 14-летней историей; для современной таргетной медицины это весьма солидный стаж. Ныне существуют более ста таргетных препаратов, зарегистрированных и допущенных к медицинскому употреблению в различных странах мира. На стадии доклинических и клинических испытаний находятся сотни новых мабов и более дешевых, чем мабы, нибов. Как же врачам развираться в таком количестве лекарств и назначить препарат, наиболее подходящий данному больному?
На помощь врачу приходят фундаментальная биология и биоинформатика. В совместном проекте трех ведущих научно-медицинских учреждений Москвы, таких как Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна, Центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачёва и Институт биоорганической химии Российской академии наук, была создана системно-биологическая платформа для назначения таргетных противоопухолевых препаратов по результатам микрочипового исследования всего транскриптома больного человека. Такой метод использует результаты обследования уровней экспрессии десятков тысяч генов, среди которых большинство является либо онкогенами, либо онкосупрессорами. Теперь мы можем сказать, что персонализированная медицина — это не мечта философов, а строгая медицинская, биологическая и математическая технология.
