Министерство здравоохранения Российской Федерации
Государственный стандарт качества лекарственного средства
Опубликовано 19.03.2014

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения  - фармакопейная статья

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения - фармакопейная статья

Категория: Иммунобиологические препараты

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения
ФС
Вводится взамен ФС 42-3198-95

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения представляет собой иммунологически активную белковую фракцию, содержащую широкий спектр антител, выделенную из плазмы крови человека, основным активным компонентом которой является иммуноглобулин G (Ig G), составляющий не менее 95 % общего белка и обладающий активностью антител различной специфичности против бактерий, вирусов и других возбудителей инфекционных заболеваний.

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения не содержит консервантов и антибиотиков.

ПРОИЗВОДСТВО

Сырьем для производства иммуноглобулина человека является плазма крови здоровых доноров, полученная не менее чем от 1000 здоровых доноров, протестированная на наличие маркеров гемотрансмиссивных инфекций в индивидуальных донациях и пулах и соответствующая требованиям ОФС «Плазма для фракционирования».

Иммуноглобулины для внутривенного введения получают этанольным методом фракционирования по Кону. Метод основан на физико-химических отличиях белков и их различной растворимости в присутствии этанола при низких температурах, различной ионной силе, диэлектрической постоянной и рН среды с использованием дополнительных методов хроматографической очистки и улучшенной технологии инактивации вирусов, гарантирующих вирусную безопасность лекарственного средства.

Производство иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения должно соответствовать правилам GMP, гарантирующих сохранение структуры и функции белков иммуноглобулина и обеспечивающих вирусную и специфическую безопасность лекарственного средства. Антибактериальная и противовирусная эффективность препаратов иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения должна быть обеспечена соответствующей степенью концентрации антител в процессе производства (не менее, чем в 3 раза при содержании белка в препарате 4,5-5,5 % и не менее чем в 6 раз при содержании белка в препарате 9,0 – 11,0 %).

ИСПЫТАНИЯ

Описание. Жидкий препарат представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветный или со светло-желтой окраской. Лиофилизированный препарат представляет собой пористую гигроскопичную массу в виде таблетки или порошка белого цвета, допускается светло-желтая окраска (если в нормативной документации не указаны другие требования).

Определение проводят визуально.

Подлинность. Подлинность подтверждают наличием только сывороточных белков крови человека. Испытание проводят методами иммуноэлектрофореза в геле или иммунодиффузии в геле с использованием сывороток против сывороточных белков крови человека, крупного рогатого скота, лошади и свиньи в соответствии с ОФС «Иммуноэлектрофореза в агаровом геле». В результате испытания должны выявляться дуги преципитации только с сывороткой против сывороточных белков крови человека.

Время растворения (для лиофилизированных препаратов). Не более 10 минут (если в нормативной документации нет других указаний). Приводят описание методики с указанием применяемого растворителя, его объема и условий растворения (температура растворителя, необходимость перемешивания и др.).

Прозрачность. Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор (если нет других указаний в нормативной документации). Определение проводят в соответствии с ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей».

Цветность. Должен быть бесцветным или со светло- желтой окраской, не превышающей интенсивность окраски эталонного раствора Y5 (если нет других указаний в нормативной документации). Испытание проводят в соответствии с ОФС «Степень окраски жидкостей».

Потеря в массе при высушивании (для лиофилизированных препаратов). Не более 3 %. На два параллельных анализа отбирают по 0,15-0,20 г испытуемого образца. Определение проводят гравиметрическим методом в соответствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании».

При получении неудовлетворительных результатов контроль повторяют на удвоенном количестве образцов. При получении неудовлетворительных результатов при повторном испытании препарат бракуют.

Механические включения. Видимые механические включения должны отсутствовать. Определение проводят в соответствии с методикой указанной в нормативной документации.

Извлекаемый объем (для жидких препаратов). Должен быть не менее номинального. Определение проводят в соответствии с ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения».

рН. от 4,0 до 7,4. Испытуемый образец разводят до 1% концентрации 0,9 % раствором натрия хлорида. Испытание проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия». В нормативной документации для сухих лекарственных форм указывают название растворителя, описывают методику восстановления лекарственного средства.

Белок. От 4,5 до 11,0 %. Определение проводят колориметрическим методом c биуретовым реактивом в соответствии с ОФС «Определение белка».

Электрофоретическая однородность. Основная фракция иммуноглобулинов IgG должна составлять не менее 95 % от общего белка (если в нормативной документации нет других указаний). Испытание проводят в соответствии с ОФС «Определение однородности сывороточных препаратов методом электрофореза на пленках из ацетата целлюлозы».

Молекулярные параметры. Содержание мономеров и димеров иммуноглобулина G должно быть не менее 90 %, полимеров и агрегатов – не более 3 %. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Определение молекулярных параметров иммуноглобулинов методом ВЭЖХ».

Фракционный состав. Испытуемый образец разводят до 1% концентрации 0,9 % раствором натрия хлорида. Должна выявляться интенсивная дуга преципитации IgG и не более четырех дополнительных дуг. Испытание проводят методом иммуноэлектрофореза в геле с использованием сыворотки против сывороточных белков крови человека в соответствии с ОФС «Иммуноэлектрофорез в агаровом геле».

Термостабильность (для жидких препаратов). Препарат должен оставаться жидким и не образовывать геля после выдерживания в водяной бане или водяном термостате при температуре (56 ± 1) °С в течение 4 ч.

Стабилизатор(ы). Проводят количественное определение вносимого(ых) в препарат стабилизатора(ов) методом(ами) в соответствии с ОФС «Газовая хроматография» и/или ОФС «ВЭЖХ», если в нормативной документации нет других указаний.

Допустимый предел содержания стабилизатора(ов) должен быть указан в нормативной документации.

Вирусинактивирующие агенты. Проводят количественное определение вносимого(ых) в препарат вирусинактивирующего(их) агента(ов) методом(ами) в соответствии с ОФС «Газовая хроматография» и/или ОФС «ВЭЖХ», если в нормативной документации нет других указаний. Допустимый предел содержания вирусинактивирующего(их) агента(ов) должен быть указан в нормативной документации.

Осмоляльность. Значение осмоляльности должно быть не менее 240 мОсм/кг. Определение проводят в соответствии с ОФС «Осмолярность».  

Стерильность. Препарат должен быть стерильным. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Стерильность».

Пирогенность или Бактериальные эндотоксины. Должен быть апирогенным или содержать бактериальные эндотоксины в количестве менее 0,5 ЕЭ/мл (при содержании белка в препарате не более 50 г/л) или менее 1,0 ЕЭ/мл (при содержании белка в препарате от 50 до 110 г/л).

Испытание проводят в соответствии с ОФС «Пирогенность» (не менее 0,5 г белка иммуноглобулина на 1 кг массы кролика; объем вводимого препарата не должен превышать 10 мл на 1 кг массы кролика) или испытания проводят в соответствии с ОФС «Бактериальные эндотоксины» или методом, указанным в нормативной документации.

Аномальная токсичность. Должен быть нетоксичным. Определение проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность». Испытания проводят на 5 здоровых белых мышах обоего пола массой тела 19-21 г и двух морских свинках массой тела 250-300 г. Тест-доза для белых мышей составляет 0,5 мл (внутривенно), для морских свинок – 5,0 мл (подкожно в оба бока по 2,5 мл). Период наблюдения за животными составляет 7 суток.

Содержание антител (специфическая активность). Указывают количественное содержание антибактериальных антител (минимум против одного возбудителя) и/или противовирусных антител (минимум против одного возбудителя). Определение проводят с использованием стандартных образцов по методики(ам), указанной(ым) в нормативной документации.

Cпецифическая безопасность

Антикомплементарная активность 1 мг белка иммуноглобулина не должен потреблять более 1 СН50 комплемента. Определение проводят в соответствии с ОФС «Определение антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения».

Анти-А и анти-В гемагглютинины Агглютинация должна отсутствовать в разведении препарата 1:64. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Испытание на анти-А и анти-В гемагглютинины в препаратах иммуноглобулина человека».

Анти-D антитела Содержание анти-D антител в препарате должно быть не более чем в положительном стандартном образце. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Испытание на анти- D антитела в препаратах иммуноглобулина человека».

Вирусная безопасность

Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg). Препарат не должен содержать поверхностного антигена вируса гепатита В. Определение проводят иммуноферментным методом с использованием тест-систем, разрешенных к применению в практике здравоохранения России и имеющих чувствительность не ниже 0,1 МЕ/мл.

Антитела к вирусу гепатита С. Антитела к вирусу гепатита С должны отсутствовать. Определение проводят иммуноферментным методом с использованием тест-систем, разрешенных к применению в практике здравоохранения России и имеющих 100 % чувствительность и специфичность.

Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1и ВИЧ-2) и антиген р24 ВИЧ-1. Препарат не должен содержать антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и антиген р24 ВИЧ-1. Определение проводят иммуноферментным методом с использованием тест-систем, разрешенных к применению в практике здравоохранения России и имеющих 100 % чувствительность и специфичность.

Упаковка и Маркировка. В соответствии с ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты».

На вторичную (потребительскую) упаковку лекарственных средств, должна наноситься надпись: «Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В отсутствуют».

Хранение. В соответствии с ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты». Хранят в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С, если нет других указаний в нормативной документации.